Marco Integrado de la Teoría del Envejecimiento
El Marco Integrado de la Teoría del Envejecimiento propuesto por Bilu Huang proporciona un marco teórico integral para comprender el envejecimiento en los niveles del organismo, los órganos, los tejidos, las células y las moléculas.
¿Por qué el problema del envejecimiento sigue sin resolverse?
Existen más de cien teorías que intentan explicar por qué envejecemos. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna teoría, junto con las intervenciones propuestas a partir de ella, ha logrado prolongar de forma significativa la vida de los ratones [https://www.sciltp.com/journals/alr/articles/2603003511].
Limitaciones de las teorías actuales del envejecimiento
Muchas teorías del envejecimiento parecen plausibles, pero las intervenciones correspondientes no han logrado prolongar la vida de los ratones.
Por ejemplo, la teoría de los radicales libres del envejecimiento sostiene que las macromoléculas son atacadas por especies reactivas de oxígeno (ROS), pierden su actividad y, como consecuencia, provocan el envejecimiento. La teoría de la acumulación de desechos metabólicos propone que residuos celulares difíciles de degradar, como la lipofuscina, se acumulan hasta alcanzar niveles que conducen al envejecimiento celular y del organismo. Por su parte, las teorías basadas en la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial y en el ADN nuclear sostienen que la acumulación progresiva de estas mutaciones conduce al envejecimiento.
Sin embargo, los antioxidantes pueden eliminar radicales libres y reducir los niveles de lipofuscina y la carga de mutaciones del ADN, pero no han logrado prolongar de forma significativa la vida de los ratones. De hecho, el ácido α-lipoico, un antioxidante, redujo significativamente la mediana de supervivencia de los ratones [doi: 10.3233/JAD-2012-120130].
La teoría epigenética del envejecimiento sostiene que la pérdida y la alteración de la información epigenética conducen al envejecimiento. Sin embargo, la reprogramación epigenética parcial no logró prolongar la vida de ratones de tipo salvaje [doi: 10.1016/j.cell.2016.11.052].
¿Por qué envejecemos? El Marco Teórico Integrado del Envejecimiento
El Marco Integrado de la Teoría del Envejecimiento consta de cuatro componentes interconectados:
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01
La naturaleza programada del envejecimiento
Publicación clave Programmed Aging Theory Defeats Damage Accumulation Theory of Aging -
02
Mecanismos del envejecimiento del organismo
Publicación clave The Mechanism, Significance and Treatment of Aging -
03
Mecanismos de la senescencia celular (TRCS)
Publicación clave Telomere DNA and Ribosomal DNA Co-regulation Model for Cell Senescence -
04
Causalidad de los hallmarks del envejecimiento
Publicación clave Causality of Aging Hallmarks
Excepto el corazón, todos los órganos del cuerpo humano tienen cada día un gran número de células que mueren y se regeneran. Estas nuevas células proceden de la autorreplicación y la diferenciación celular de las células madre; por ello, las células madre deben dividirse repetidamente. Sin embargo, el número de divisiones de las células madre es limitado y, cada vez que una célula madre se divide, envejece en cierta medida. De este modo, nuestro organismo envejece lentamente. Entonces, ¿por qué es limitado el número de divisiones de las células madre?
En el núcleo celular existe un «reloj» que limita el número de divisiones celulares: los telómeros. Los telómeros están formados por ADN de secuencias repetidas en tándem con múltiples copias y por proteínas, entre ellas la proteína supresora de tumores p53. Cuanto mayor es el nivel de p53, más difícil resulta para las células dividirse. Cada vez que una célula se replica, sus telómeros se acortan en un segmento. Por tanto, a medida que los telómeros se acortan progresivamente, los niveles intracelulares de p53 también aumentan de forma gradual, hasta que finalmente la célula ya no puede dividirse.
Sin embargo, en ciertos tipos de células, independientemente de si los telómeros se acortan, estas células siguen envejeciendo. Por lo tanto, además de los telómeros, debería existir dentro del núcleo celular otro elemento de cuenta regresiva similar a los telómeros que regule conjuntamente el proceso de envejecimiento celular. Tras una búsqueda prolongada, finalmente se identificó un candidato: el ADN ribosómico (rDNA). Al igual que los telómeros, el rDNA también está compuesto por múltiples copias de secuencias de ADN repetidas en tándem y también puede unirse a p53. Los conjuntos de rDNA se acortan tanto en células que se dividen como en células que no se dividen, provocando así un aumento progresivo del nivel de p53 en la célula.
A partir de ello, propuse el «Modelo de Corregulación del ADN Telomérico y el ADN Ribosómico en la Senescencia Celular (TRCS)»: la causa fundamental del envejecimiento celular es el acortamiento de los conjuntos de ADN telomérico y/o rDNA.
Limitaciones de TRCS
El modelo TRCS ha recibido una validación preliminar. Sin embargo, hasta la fecha, todavía falta una validación integral del TRCS; necesitamos medir los cambios en el número de copias de rDNA durante el proceso de senescencia celular en especies que van desde las plantas y los nematodos hasta los seres humanos, así como la reconstrucción de los telómeros y el rDNA tras la meiosis en las células germinales de estas especies.
Faltan mediciones longitudinales a gran escala y datos con resolución de célula única sobre el acortamiento del rDNA en humanos. La relación entre el acortamiento de los telómeros y la compensación del rDNA aún no está clara, y los mecanismos de reposición de los telómeros y el rDNA en las células germinales requieren más investigación.
Falta una validación integral, mediante experimentos de reposición, del impacto que tiene el aumento de los conjuntos de telómeros y rDNA sobre los indicadores de senescencia y la longevidad de las células y los individuos.
Esperamos que científicos de todo el mundo validen conjuntamente el TRCS y contribuyan a hacer realidad cuanto antes una longevidad humana saludable.
Conectamos la teoría con la evidencia científica
Fundación LONGENIA presenta este marco como parte de su labor de divulgación científica. Para explorar su desarrollo científico y la investigación relacionada en mayor profundidad, visite BHIAR.